Епифань была основана как деревянная крепость в 1566 или 1567 году (по другим данным в 1578 году) князем Иваном Мстиславским, двоюродным племянником Ивана Грозного. Крепость была с высокой сторожевой башней и теремами, а также несколько храмов на посаде. Здесь располагается осадный гарнизон численностью более 700 бойцов — пушкарей, стрельцов, пищальников, затинщиков, воротников, плюс значительное количество казаков. Как и нововозведённый Дедилов, Епифань предназначалась для обороны пространства между двумя участками Большой засечной черты и стала одним из сильнейших опорных пунктов против крымско-ногайских набегов на Русь. Епифань нередко подвергалась набегам (в последний раз — в 1659 году). Жители Епифани активно участвовали в восстании Болотникова.
В годы правления Петра I рядом с Епифанью строился Ивановский канал, который должен был соединить бассейны Дона и Волги, был построен ряд шлюзов, в городе было открыто адмиралтейство, но затем эта идея была оставлена в связи с недостатком воды для пропуска судов.
С 1777 года Епифань — уездный город Епифанского уезда Тульского наместничества (с 1796 года — Тульская губерния). К середине XIX века Епифань стала важным торговым центром, получила известность проходящая ежегодно в августе Епифанская ярмарка.
28 октября (13 октября по ст. ст.) 1914 года была открыта Епифанская учительская семинария, вторая в Тульской губернии. Семинария затем была преобразована в Епифанское педагогическое училище, просуществовавшее до 1979 года.
В 1924 году Епифань становится центром Епифанского района Богородицкого уезда вместо упразднённого Епифанского уезда.
В 2011 году Епифань стала сельским посёлком. В результате объединения муниципальных образований Епифанское и Бучальское в 2013 году создано сельское поселение Муниципальное образование Епифанское с административным центром в посёлке Епифань